子宫颈癌漏诊与HPV检测假阴性密切相关

编者按：2012年的这篇文章，大家看看，感想如何？

据美国媒体报道，根据美国疾病控制中心的统计，在过去的3年中美国每年至少有8100万名妇女参加了针对子宫颈癌的细胞学及HPV联合筛查。通常情况下，美国大多数临床诊断中心开展新柏氏液基细胞学（TCT）检查和BD液基细胞学（LCT）检查，并采用同一保存液样本进行HPV检测。不过，美国今年仍有至少12000名妇女被诊断出宫颈癌，其中相当一部分妇女是由于被漏诊，其原因是使用了未被FDA认证的HPV检测技术，而HPV是导致宫颈癌的重要原因。

2012年6月8日FDA发出警告：一家亚利桑那州的研究机构发现，使用BD液基细胞学保存液进行HPV检测会导致假阴性结果，并强调医疗机构须使用经FDA认证的检测技术的必要性。FDA曾批准这种技术可以应用于液基细胞学检查，但是从未批准该保存液可用于HPV检测。使用未经FDA批准的液基细胞学保存液进行HPV检测会导致假阴性的结果，即患者虽然有HPV的感染，但是她们可能会被告知结果正常。这种漏诊会使患者的病情加重直至发展为癌症而难以治愈。事实上FDA和生产商BD公司已经了解这种假阴性问题达几年之久，当医疗机构采用BD液基细胞学保存液开展HPV联合筛查时，他们的诊断可能是基于错误的HPV检测结果。

“我们这里的医生都不了解这些信息，我们只是根据实验室的检测结果进行判断”，一位10月份才转到科罗拉多的妇产科医生Kathleen Fry说到。与大多数妇产科医生一样，她从未了解到关于BD液基细胞学保存液的这类消息，她说她正巧用了另外一种检测产品，新柏氏液基细胞学，其保存液已被FDA批准可以进行HPV联合测试。

在近10年的时间内，BD公司已经至少三次向FDA提交其液基细胞学保存液可适用于HPV检测的申请，但是都被FDA驳回。联邦监管机构和BD公司几年前就知道假阴性情况的发生，并且FDA也已经收集到相关数据，但是亚利桑那州直到去年夏天才在找到证据后，通知医疗机构、妇产科医生及患者。去年6月8日，BD公司与FDA联合给所有开展BD液基细胞学的医疗机构发出一份重要通知，通知中指出“用BD液基细胞学保存液开展HC2 HPV联合检测，可能会发生假阴性的结果，进而导致患者管理不当，有可能危及患者的生命安全。”

在2012年3月，美国预防医疗服务组织颁布了新的宫颈癌筛查指南，建议延长筛查间隔，这样就大大增加了HPV检测假阴性的危险性。新指南建议液基细胞学和HPV联合筛查的间隔延长到5年，虽然指南特别强调了须使用FDA认证的检测技术，但是不少医疗机构依然还在使用未经认证的BD液基细胞学保存液进行HPV测试。

部分医疗机构没有告诉公众为什么在收到通知后依然使用未经FDA批准的产品，可能是由于这比使用经FDA认证的技术要节省1-2美元的成本。

BD公司发言人Colleen White针对媒体的疑问，给出的书面答复为：“因为这类应用没有获得FDA认证，所以BD公司不会针对此事发表任何看法，我们只会按照FDA认证的用途来推广我们的产品”。FDA只批准了BD液基细胞学保存液可用于细胞学检查。

受害者

一项约翰霍普金斯大学医学院关于宫颈癌筛查的研究发现，在对17000名采用BD液基细胞学保存液进行HPV联合检测的妇女进行随访，已有8人患宫颈癌，其中6人在发现前的1-2年的HPV检测都是阴性结果。虽然任何检测都无法避免假阴性结果，但国家癌症研究中心研究员Phil Castle表示， BD公司和FDA的警告指出如果使用BD液基细胞学保存液进行HPV测试可能会导致假阴性结果而增加妇女的患病风险。

位于匹兹堡的Magee-Women’s Hospital细胞病理主任Marshall Austin说，“我们也已经发现一位妇女很不幸死于宫颈癌，而她在5年前的一次HPV检测是失败的假阴性结果，此外大约还有10位妇女也因此患宫颈癌。”Austin说，一位30多岁的妇女在4年间的两次HPV检测结果为阴性，虽然细胞学结果是ASCUS但没有被随访。最终她接受了子宫切除手术及其它治疗而有幸生存下来。BD公司6月8日的公告并没有告诉医疗机构导致假阴性结果的原因是什么，但是有经验的病理学家指出问题在于DNA样本在BD细胞学保存液里面很容易降解。美国国家临床病理学会主席Stoler先生表示，他相信FDA之所以发布这个警告的原因是BD细胞学保存液的这种假阴性率显著高于其它FDA认证的技术。

一个被忽视的警告

据调查，这个警告可能还没有传达到真正需要这些信息的机构。通过对美国国内11个不同地区的医生和2个全国妇产科学会的调研得知，在消息发布5个月后这些地区和机构对此都并不知晓。

匹兹堡大学妇产科教授Sharon Achilles最近在与同事交流时发现，实验室也并没有把BD公司的警告通知给临床医生，她认为此事有很大的风险。她与很多同事进行了沟通，但没有人听说过这个事情，很多人写邮件给Achilles教授问是否有相关文件可以参考。

两个最大的妇产科学术团体，美国妇产科医师学会和美国妇产科学会的发言人都表示，他们的主要专家、机构、成员都没有接到任何来自BD公司相关的警告。在一份书面声明中， Quest病理中心的 Wendy Bost说，Quest 病理中心曾在2003年开展过一项与此相关的内部临床研究。根据已经发表在分子诊断学杂志、病毒学杂志、细胞病理学杂志的研究都证实BD细胞学保存液在24小时内降级很快。